Notre patrimoine décrypté par Celera et breveté par erreur - fragments d'ADN humain dans la carte génétique de la mouche! Humains améliorés par des gènes de synthèse?

Souris intelligentes grâce à l'implantation germinale du gène de la sous-unité NR2B. Copyright POUR LA SCIENCE de Juin 2000.

Une étape majeure dans l'histoire de l'humanité : lundi 26 juin, la première
ébauche du génome humain a été présentée par les pays impliqués dans ce
projet mondial. Une révolution dans la connaissance du vivant et l'approche
diagnostique et thérapeutique des maladies humaines

ON l'avait tout d'abord attendu pour 2001, puis pour cette année, puis pour
le mois de juin. Cette fois, on y est ! Lundi 26 juin, en fin de matinée,
Roger-Gérard Schwartzenberg et Jean Weissenbach, respectivement ministre de
la recherche et directeur général du Genoscope, ont présenté le bilan de la
participation française au séquençage du génome humain. Le même jour, une
annonce similaire a été faite dans les capitales de la Grande-Bretagne, du
Japon et de la Chine, pays impliqués dans le consortium public « Projet du
génome humain » (HGP). Pour les Etats-Unis, grand leader de ces travaux, la
présentation de cette première ébauche du génome a été faite simultanément à
Washington par deux équipes qui ont chacune présenté l'aboutissement de
leurs recherches concurrentes : celles publiques menées par les NIH
(National Institutes of Health) et celles privées de la société Celera
Genomics.

Grâce au programme international, financé depuis dix ans par 18 pays,
l'essentiel des trois milliards de paires de bases qui composent notre
patrimoine héréditaire est désormais décrypté. Encore imparfaite, cette
version de travail » du HGP va maintenant être mise gratuitement à la
disposition de tous, et permettre aux scientifiques du monde entier de
s'atteler à la compréhension de ce grand livre de la vie. Le séquençage du
génome, sorte de programme Apollo de la biologie, est quasiment achevé. Avec
quinze ans d'avance sur ce qui était prévu en 1989, lors de son lancement
officiel.

Le projet, d'une ambition folle, avait été rêvé bien avant cette date. Dès
1973, la percée de la biologie moléculaire était telle que le premier
séminaire international de cartographie du génome humain répertoriait déjà
64 emplacements de gènes sur les 23 paires de chromosomes de notre espèce
étant estimé composé de 30 000 à 100 000 gènes, la possibilité de disposer
au plus vite d'une cartographie complète du patrimoine héréditaire humain
et, pourquoi pas, de décrypter une à une les trois milliards de bases
enchaînées le long de nos vingt-trois chromosomes, ne devenait plus qu'une
affaire de temps, d'énergie et de moyens financiers.

Mais quels moyens ! Au bas mot, 3 milliards de dollars sur 15 ans. C'est le
prix, estimé à ses débuts de cette formidable conquête biologique. Le coup
d'envoi en est donné en octobre 1989, à San Diego (Californie), à l'occasion
d'un congrès international qui réunit plusieurs centaines de spécialistes.
Leur enthousiasme est à la mesure de l'enjeu : la compréhension et le
dépistage, voire la prévention, des milliers de maladies génétiques humaines
répertoriées à ce jour. Et un outil d'une puissance exceptionnelle pour
comprendre les mécanismes du vivant.

Tout reste alors à inventer. L'organisation des recherches ; le stockage des
données, dont la gestion s'annonce d'une complexité terrifiante ; et,
surtout, les méthodes de décryptage proprement dites. « Si nous devions
continuer l'exploration du génome au rythme actuel, sa séquence complète ne
serait pas réalisée avant l'an 2050 ! », admet à l'époque Charles Cantor,
directeur du Centre sur le génome humain du laboratoire de Berkeley
(Californie). Pour gagner la partie au plus vite, tout le monde s'accorde à
penser qu'il faut augmenter l'efficacité du séquençage, tout en en réduisant
le coût. Ce que les Etats-Unis feront quelques années plus tard, dans un
contexte économico-scientifique encore insoupçonnable.

En attendant, l'Europe se ressaisit. D'abord surprises par la vitesse à
laquelle les Américains ont initié le projet, la Grande-Bretagne, puis la
France, entrent dans la course. En octobre 1990, Hubert Curien, ministre de
la recherche et de la technologie, annonce le lancement d'un programme
national, fondé sur une approche pragmatique : la cartographie du génome
humain. L'objectif : « baliser » l'ensemble de l'ADN. Une étape préalable au
séquençage, qui devrait permettre aux chercheurs de trouver plus rapidement
les gènes d'intérêt médical, et de mieux se repérer dans le dédale de nos
chromosomes.

Le choix portera chance à la recherche française, comme le feront les
opérations d'incitation à la charité publique. Forte du financement
gouvernemental, forte, surtout, de l'existence du Généthon, structure hors
du commun créée grâce au Téléthon sous l'impulsion du Centre d'étude du
polymorphisme humain (CEPH) et de l'Association française contre les
myopathies (AFM), une équipe de recherche, dirigée par Daniel Cohen et Jean
Weissenbach, annonce en 1992 avoir réalisé une première et grossière
cartographie du génome.

En 1993, les mêmes chercheurs français publient la première carte physique
de « 90 % du génome humain ». En 1995, la revue Nature propose un premier
bilan, sous la forme d'un épais Genome Directory (Annuaire du génome) rédigé
par deux cents co-auteurs. Une carte à grande échelle couvrant plus de 75 %
de nos chromosomes, une autre, plus fine, portant sur quatre d'entre eux
(les chromosomes 3, 12, 16 et 22), le séquençage partiel de plus de 30 000
gènes. Le projet mégalomaniaque a bel et bien pris sa vitesse de croisière.

C'est à ce moment que se manifeste celui qui va lui donner son second
souffle : Craig Venter, « l'enfant terrible » du génome. Chercheur reconnu
des NIH américains, il a quitté la recherche publique en 1992, après y avoir
mis au point une technique de séquençage - partiel, mais massif - des gènes
d'une redoutable efficacité. Il a fondé l'Institute for Genome Research for
Genome Research (TIGR), une structure de recherche associée à une société
commerciale, Human Genome Sciences (HGS). Son but : séquencer des gènes
potentiellement impliqués dans des maladies humaines, les breveter et vendre
l'information à l'industrie pharmaceutique.

En 1995, le nouvel homme fort de la génomique américaine force le trait, et
annonce avoir séquencé partiellement plus de 60 000 gènes humains, dont 40
000 inconnus jusqu'alors. Venter, en bon chercheur, se déclare tout à fait
désireux que ces données soient accessibles à tous. Mais l'homme de science
est aussi homme d'affaires, et pose une condition : que revienne à HGS un
droit prioritaire sur leurs retombées financières. C'est ainsi que commence,
sur fond d'interrogations éthiques (peut-on breveter l'information génétique
?)et de concurrence économique, la grande course pour la dernière ligne
droite. Elle opposera désormais deux équipes : le consortium public HGP et
Celera Genomics, la société privée, créée en 1998 par Craig Venter.

L'ONU, dès lors, peut bien adopter en 1998 une « Déclaration sur le génome
humain et les droits de l'homme », charte destinée à ériger un rempart
contre d'éventuelles dérives. Les considérations morales attendront.
L'essentiel est ailleurs. La compétition farouche et fratricide qui se joue
entre le public et le privé a pour effet immédiat de provoquer une
formidable accélération des recherches.

Premier round : au printemps 1998, Craig Venter affirme pouvoir « achever de
façon substantielle le séquençage du génome humain dans les trois ans à
venir », puis achever « le décryptage de 99 % du génome humain en 2001 ». Le
tout avec un budget de 200 à 250 millions de dollars. Moins du dixième de
celui (3 milliards de dollars) des NIH. Coup de bluff ? La promesse-la
menace ?-est prise d'autant plus au sérieux que Craig Venter s'est associé à
Perkin-Elmer leader mondial des équipements d'analyse de l'ADN.

La stratégie de séquençage de Venter n'en comporte pas moins une faille.
Rapide et peu coûteuse, elle ne livre pas la séquence complète de l'ADN,
mais seulement une séquence à « trous », qui, de surcroît, est éparpillée en
milliers de fragments. Là réside la force de la recherche publique, dont la
technique de séquençage, plus lente et plus coûteuse, peut offrir en
revanche un décryptage intégral de l'ADN. La réponse des pouvoirs publics ne
se fait guère attendre. En septembre 1998, le HPG annonce qu'ils dressera,
lui aussi, la carte génétique complète de l'homme d'ici à l'an 2003 , grâce
à une rallonge budgétaire de 60,5 millions de dollars. « Nous devrions
pouvoir fournir une ébauche grossière du génome humain dès l'année 2001 »,
ajoute Francis Collins, directeur aux NIH de l'Institut national de
recherche sur le génome humain (NHGRI).

Composé des centres de séquençage du Whitehead Institute à Cambridge
(Massachusetts), de l'Université George Washington à Saint-Louis (Missouri),
du collège Baylor à Houston (Texas), tous financés par les NIH, de ceux du
Département à l'énergie américain (DoE) et du centre Sanger britannique
financé par la Fondation Wellcome, le consortium international a donc relevé
le défi. Reste maintenant à s'atteler au principal : la localisation et
l'étude de la fonction des dizaines de milliers de gènes qui, à eux seuls,
réunissent à la fois le substrat et la mémoire biologique de l'espèce
humaine