Des souris et des Zommes

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L'expérimentation en France : combien d'animaux ?
Souris 1 552 330
Rats 460 407
Autre rongeurs 102 626
Oiseaux  86 610
Lapins 49 836
Poissons 22 825
Porcs 8 897
Chiens 5 203
Ovins (moutons, brebis) 4 455
Bovins (vaches) 3 104
Petits singes (ouistitis, macaques) 2 322
Chats 1 855
Caprins (chèvres) 1 839
Equidés (chevaux, ânes) 440
Autres 6 848
Total 2 309 597
Source : ministère de la Recherche - 1999

Aujourd'hui, tout scientifique amené à ouvrer sur des animaux doit être agréé. Ce qui
passe par une formation spécifique sur l'éthique, la douleur, l'anatomie ou la
physiologie. De plus, il est tenu de travailler dans des établissements étroitement
surveillés par des vétérinaires. Enfin, pour que ses recherches soient reconnues, il
doit les publier dans des revues spécialisées qui, désormais, exigent l'aval d'un
comité d'éthique chargé de vérifier les manipulations. «Il s'agit d'une caution
morale, conclut Pierre Le Neindre, chargé de mission pour l'expérimentation animale à
l'Inra. Mais, au-delà des règles, c'est au chercheur d'être responsable de ses
actes.»

Plusieurs siècles d'observation

Le tandem homme-souris remonte à la nuit des temps. Le premier a d'abord élevé la
seconde pour mieux la manger, puis l'a domestiquée (dès la Grèce antique) pour en
faire un complice, apte à le suivre n'importe où, n'importe quand. Dans les villes,
dans les champs, sous toutes les latitudes (à l'exception des pôles), à toutes les
altitudes (jusqu'à 4 500 mètres). Devant semblable envahissement, la science n'a pas
tardé à s'intéresser à ce minuscule mammifère.


Dès le XVIIIe siècle, il passionne les Japonais et les Chinois, qui n'hésitent pas à
l'élever selon la couleur de son pelage. Ce n'est cependant qu'avec les balbutiements
de la génétique que la souris a été envisagée en tant que modèle scientifique. En
1902, le biologiste français Lucien Cuénot présentait à l'Académie des sciences une
étude sur les lois de Mendel et l'hérédité de la pigmentation chez la souris. Depuis,
lorsqu'il a besoin d'un congénère pour une expérience, l'homme fait appel au plus
petit d'entre eux.


«En un siècle d'observation, la souris est l'animal que les biologistes connaissent
le mieux», explique François Lachapelle, chercheur à l'Inserm et responsable de
l'animalerie de la Pitié-Salpêtrière, à Paris. Sa petite taille (coûts d'élevage
limités), ses capacités de reproduction hors du commun (vingt et un jours de
gestation) et ses ressemblances physiologiques et génétiques avec l'homme (90% de nos
gènes possèdent leur homologue chez la souris) en font un modèle d'expérimentation
exceptionnel.


Mais, bien avant la découverte de l'ADN, les scientifiques se sont attachés à classer
les souris selon leurs caractéristiques naturelles propres (la peureuse, la
cardiaque, etc.). Par ce truchement «sélectionniste», ils les ont croisées en ligne
directe jusqu'à l'obtention de spécimens spécialisés en fonction de pathologies comme
le cancer ou l'arthrose. L'autre voie a consisté à reproduire des frères et des sours
d'une même portée «à la mode de Bretagne», pour donner naissance à des lignées
génétiquement «pures». Après quelques dizaines de générations, les souris qui
naissaient étaient pratiquement identiques.

Avec la création de souris transgéniques,
la génétique a fait sa révolution


Largement développées dans la première moitié du XXe siècle, ces deux méthodes ont
rapidement montré leurs limites: fruit de simples observations, la sélection et la
consanguinité aboutissent à des mutations aléatoires qui ne permettent en aucun cas
de comprendre le processus des maladies. Tout au plus suggèrent-elles le rôle de tel
ou tel gène, mais sans qu'il soit possible de le vérifier.


Depuis, avec la création de souris transgéniques, la génétique a fait sa révolution.
Comme les plantes du même nom, elles portent dans leur patrimoine un gène étranger.
La première transgenèse remonte à 1982: un gène (producteur d'une hormone de
croissance) de rat a été injecté dans des oufs fécondés de souris qui, une fois
réimplantés chez une femelle porteuse, ont donné naissance à de véritables souris
géantes. Il s'agissait donc de rajouter une information génétique à l'animal. De
cette façon, il est possible d'obtenir des animaux qui possèdent des caractéristiques
nouvelles ou qui développent une plus grande résistance à certaines maladies.
Aujourd'hui, cette méthode additionnelle a largement été généralisée, jusqu'à
s'appliquer à d'autres espèces. Grâce à elle, on obtient des porcs transgéniques au
jambon plus riche ou des vaches capables de produire de la lactoferrine, une
composante importante du lait humain impossible à synthétiser chimiquement.


Cependant, ce procédé par addition reste aléatoire - le scientifique ignore le nombre
de gènes reçus, et surtout leur lieu d'intégration dans le corps. D'où l'obsession
non plus d'additionner un gène dans le noyau d'un ouf de souris, mais de le remplacer
purement et simplement. Soit en substituant un gène déficient par le même gène actif
(on parle alors de souris knock-in), soit, démarche inverse, en changeant un gène
actif en un même gène modifié ou inactivé (souris knock-out). Ainsi, l'effet du gène
se trouve annulé. Semblable manipulation a pu être réalisée à la fin des années 1980
grâce à l'amélioration de la culture de cellules embryonnaires, qui permet,
notamment, de les multiplier en nombre suffisant et de les modifier génétiquement à
loisir.

Des progrès décisifs pour la recherche

Redoutable par les possibilités infinies qu'elle offre, la «transgenèse ciblée» a
définitivement consacré la souris comme le modèle d'expérimentation animale par
excellence. En effet, jusqu'à présent, le petit rongeur demeure le seul mammifère sur
lequel elle fonctionne. En un peu plus d'une décennie, cette technique a permis de
faire des progrès considérables dans la compréhension de bon nombre de maladies à
composante génétique, comme certaines formes de cancer (mise en évidence de gènes de
prédisposition), les pathologies métaboliques (diabète), mais aussi et surtout les
affections neurodégénératives (mongolisme, épilepsie, Alzheimer, Parkinson, etc.).
«Pour la chorée de Huntington, qui se manifeste par des signes moteurs (mouvements
saccadés) et des troubles psychiatriques (dépression), la plupart des voies de
traitement passent par la souris transgénique», explique Marc Peschanski, directeur
de l'unité Inserm à l'hôpital Henri-Mondor, à Créteil.


Ces dernières années, les maternités pour souris se sont multipliées, souvent autour
des 800 animaleries que compte la France. Le CNRS possède la sienne, le Service
d'expérimentation animale et de transgenèse (Seat), situé à Villejuif, non loin de
l'institut de recherche sur le cancer dont il dépend. Direction le premier étage et
la salle d'accouchement: pas de lit, de sage-femme ni de forceps, tout se passe à
l'échelle de la souris, à savoir l'infiniment petit.


Quel que soit le type de transgenèse, le récit de la création d'une souris mutante
n'a guère évolué. Au commencement était l'accouplement d'une femelle superovulée
(grâce à une stimulation hormonale) et d'un mâle superfertile. Passé l'heure (ou
plutôt les secondes) des ébats, madame la souris est isolée hors de la cage nuptiale
pour que ses oufs fécondés soient extraits de l'utérus. «L'étape suivante, celle de
la micro-injection de l'ADN étranger que l'on souhaite introduire dans le génome de
la descendance, est la plus périlleuse et nécessite un réel savoir-faire», précise
Cécile Goujet-Zalc, directrice du Seat. Point besoin pourtant de blouse blanche: une
simple tenue de journaliste, des doigts en état de fonctionner et quelques minutes
d'apprentissage des outils (le travail se fait au microscope) suffisent pour
s'attaquer aux oufs. Ou presque. La manipulation consiste, les yeux rivés sur le
binoculaire, à attraper un ouf de 120 microns à l'aide d'une première pipette; puis,
avec la seconde, de venir injecter au cour d'un de ses deux pronoyaux le matériel ADN
étranger... Après trois tentatives, l'échec est total. «Pour ne pas gâcher d'oufs,
j'avais pris soin de vous en donner un en mauvais état», rassure le technicien, qui,
lui, peut réussir jusqu'à 300 micro-injections par après-midi.

Conservation problématique

Le dernier chapitre d'une transgenèse est un juste retour à la nature: une vingtaine
d'oufs manipulés sont réintroduits dans l'utérus d'une mère porteuse qui, trois
semaines plus tard, donnera naissance à une portée (de deux à cinq souriceaux) dont
une partie seulement sera transgénique.


Désormais banalisée, la technique aboutit, chaque année, à la production de centaines
de lignées. Au point que, même s'il s'agit de mammifères de petite taille, leur
conservation devient problématique. «La création d'une lignée peut parfois demander
deux ans de travail, ce qui donne le temps au chercheur de s'attacher à ses animaux,
raconte François Lachapelle. Mais certains groupes ont été éteints par manque de
moyens ou de place. Il y a donc eu un immense gâchis de richesses scientifiques.»
Aujourd'hui, chaque grande nation tente de mettre en place des instituts de
conservation. Le plus ancien, le Jackson Laboratory de Bar Harbor (Etats-Unis),
remonte à 1929. Depuis le début des années 1980, la France dispose d'une structure
similaire, le Centre de distribution, de typage et d'archivage animal (CDTA), dont la
mission consiste, selon Yves Combarnous, son directeur, à «répertorier, conserver et
redistribuer toutes les souches transgéniques et mutantes qui nous sont envoyées».

Le défi du siècle: mieux soigner

B ienvenue au royaume de la souris! Dans les vastes bâtiments du CDTA, situés à
Orléans - où se mêlent les odeurs de la litière, des croquettes de nourriture et de
la peinture fraîche - plus de 2 000 mètres carrés sont ainsi consacrés à
l'hébergement des 35 000 précieux locataires. Ici, l'unité de mesure est le
centimètre et chaque salle renferme des centaines de cages en plastique, disposées
sur des chariots, dans lesquelles gambadent paisiblement cinq ou six souris. Une
nonchalance qui tranche quelque peu avec la tension perceptible dans les allées et
venues du personnel.


L'expérimentation en France : combien d'animaux ?
Souris 1 552 330
Rats 460 407
Autre rongeurs 102 626
Oiseaux  86 610
Lapins 49 836
Poissons 22 825
Porcs 8 897
Chiens 5 203
Ovins (moutons, brebis) 4 455
Bovins (vaches) 3 104
Petits singes (ouistitis, macaques) 2 322
Chats 1 855
Caprins (chèvres) 1 839
Equidés (chevaux, ânes) 440
Autres 6 848
Total 2 309 597
Source : ministère de la Recherche - 1999

Plus généralement, les modèles murins sont un excellent tube à essai pour comprendre
le fonctionnement du cerveau. Notamment pour tester les effets de l'alcool, de
certaines drogues (cannabis) ou du téléphone portable. Sans oublier l'agressivité, la
mémoire, voire les processus d'apprentissage. Enfin, les rongeurs sont plus
performants encore dans le cas de maladies purement héréditaires comme la
mucoviscidose, liée à la dégénérescence d'un gène précis (CFTR). «Aujourd'hui, les
généticiens sont capables de créer des souris qui reproduisent la mutation, explique
Charles Babinet, chef de l'unité de biologie du développement de l'Institut Pasteur,
à Paris. A terme, ils espèrent mettre au point des remèdes pour compenser l'anomalie
de la protéine.» Parce que, en aval de la recherche sur les maladies humaines, les
souris transgéniques représentent aussi l'essentiel du contingent d'animaux
susceptibles de valider les agents mis au point dans les laboratoires bien avant de
les tester sur l'homme. C'est le cas de médicaments, mais aussi de vaccins pour
combattre certaines épidémies (sida, tuberculose, etc.) ou des maladies animales
transmissibles à l'homme (comme l'ESB).


Dans ce Fort Knox de la transgenèse, rien n'est laissé au hasard: portes codées,
filtration d'air, cages ventilées, sas à double entrée, isolateurs, batterie
d'autoclaves - sorte de Cocotte-Minute géantes pour stériliser les instruments - port
de la combinaison et du masque obligatoire, etc. Les consignes sanitaires et de
sécurité sont un impératif de survie: «La moindre bactérie introduite par mégarde
mettrait en péril l'ensemble de l'élevage», lâche, peu superstitieux, Jean-Pierre
Regnault, le directeur adjoint. Le CDTA compte maintenant plus de 300 lignées,
conservées sous forme «respirante», c'est-à-dire dans des cages. «Il s'agit des
modèles les plus demandés ou pour lesquels la communauté scientifique a le plus
d'informations», précise Yves Combarnous. Les 1 000 lignées supplémentaires dorment
sous forme d'embryons congelés dans des bonbonnes d'azote liquide. Une technologie
insatisfaisante, qui rencontre un fort taux d'échec lors de la décongélation et de la
réimplantation chez les mères porteuses. Conséquence: pour être sûrs de ne pas perdre
une lignée, les chercheurs doivent garder 500 embryons... Moins coûteuse et plus
fiable, la conservation par le sperme semble aujourd'hui privilégiée, même si elle ne
s'est pas encore généralisée.


Les instituts de transgénose comme le CDTA, dont les capacités d'accueil devraient
rapidement doubler, se sont lancés dans une longue course pour endiguer la crise du
logement qui, d'ici à quelques années, risque de toucher la souris transgénique. Car,
depuis le développement de la transgenèse, les besoins explosent.


Un créneau que des sociétés de biotechnologies comme genOway n'ont pas manqué. Cette
jeune pousse basée à Lyon, non loin du stade de Gerland, s'est spécialisée dans le
développement de modèles sur mesure, essentiellement pour le compte de l'industrie
pharmaceutique. Pourtant, impossible de croiser dans ses locaux la moindre souris. «A
chacun son métier, assure son PDG, Alexandre Fraichard. Ici, nous allons du gène à
l'embryon, et nous expédions ce dernier à un laboratoire (Charles River) chargé d'en
assurer la production.» Une spécialisation qui se paie: genOway s'impose désormais
comme une société à forte valeur ajoutée dont les modèles peuvent se vendre jusqu'à
230 000 euros!


Le règne de la souris transgénique ne fait que commencer. Maintenant que son génome a
été décrypté s'ouvre le plus colossal défi scientifique du XXIe siècle: comprendre à
quoi servent les gènes pour mieux soigner. «Si l'homme était une symphonie, le
décryptage de son génome en serait la partition. Reste à savoir lire cette portée et
donner une signification aux notes que sont les gènes», résume de façon musicale le
Pr Chambon, qui a créé et dirige au sein de la Génopole de Strasbourg une véritable
«clinique de la souris». Son ambition? Etudier l'animal dans sa globalité. Un mutant
est généralement créé pour une affection particulière. Or une mutation qui induit un
dérèglement au niveau du cour a-t-elle des répercussions sur un autre tissu (foie,
muscle, pancréas, prostate, etc.) ou sur le cerveau? Bref, pour caractériser le
phénotype d'une souris transgénique, il est impératif de «l'examiner sous toutes les
coutures».


A terme, l'établissement, dont la construction et l'équipement se sont élevés à 15
millions d'euros, regroupera toutes les compétences et comptera 70 000 animaux: des
salles d'ingénierie génétique et de micro-injection pour les créer, une animalerie
ultramoderne pour les accueillir et des pièces de phénotypage avec des dizaines
d'instruments à la disposition des spécialistes qui les examineront. Après avoir raté
le train du séquençage, les chercheurs français tentent d'anticiper l'étape
postgénomique. Or, dans les vingt prochaines années, ce travail se fera sur le plus
petit des rongeurs. En ce début de millénaire, la souris est bien l'avenir de
l'homme.

 http://www.lexpress.fr/Express

Le point sur les OGM

Des souris transgéniques intelligentes

http://terresacree.org   sos-planete@terresacree.org

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